Rekombinant interferonlar - terapevtik va profilaktik maqsadlarda qo'llaniladigan antiviral preparatlar guruhi. Ushbu biologik faol oqsillar tabiiy ravishda inson hujayralarida xorijiy agentlarning kirib borishiga javoban sintezlanadi. Zamonaviy tibbiyotda bu dorilar virusli kasalliklarni davolashda eng samarali va xavfsiz deb tan olingan.
Tasnifi
Mikrobiologiyada xossalari va biologik tuzilishi bilan farq qiluvchi 20 dan ortiq interferon (IFN) turlari mavjud. Ularga asoslangan dorilar quyidagicha tasniflanadi:
- Faol moddaning turi bo'yicha: o alfa-interferon (yoki leykotsitlar); o beta-interferon (fibroblast); o gamma-interferon (immun); o lambda-interferon.
- Olish usuliga ko`ra: o tabiiy, inson qon leykotsitlaridan olingan; o sintetik yo'l bilan ishlab chiqarilgan rekombinant inson interferoni (genetik muhandislik yo'li bilan).
Alfa- va beta-interferonlar I oilaga birlashtirilganorganizmdagi funktsiyalarining o'xshashligi va bir xil aminokislotalar ketma-ketligi tufayli turi. Gamma va lambda interferonlari navbati bilan alohida II va III turlarga ajratiladi. Tabiiy oqsillarning birinchi avlodi katta kamchilikka ega edi - ular kam xomashyodan (donor qoni) foydalanishni va begona oqsillardan yuqori darajada tozalashni talab qildi. Bu ularning yuqori narxiga va past samaradorligiga olib keldi. Rekombinant alfa-interferonlar hozirgi vaqtda ushbu turdagi dorilar orasida o'rganish darajasi va tibbiy amaliyotda qo'llash kengligi bo'yicha etakchi o'rinni egallaydi.
Xususiyatlar
Yuqoridagi tasnifga qo'shimcha ravishda, bu oqsillar kichik tiplarda farqlanadi. Shunday qilib, rekombinant alfa 2 interferonlari toifasi 24 genda bir-biridan farq qiladigan kamida 24 ta subtipni o'z ichiga oladi. Ular birlamchi tuzilishida mutlaqo bir xil emas.
Alfa interferonlaridan farqli o'laroq, beta modifikatsiyasi faqat bitta ma'lum gen tomonidan kodlangan. Ikkala turdagi oqsillar viruslar tomonidan faollashtiriladi va boshqa hujayralarga ta'sir qilish mexanizmida bir xil retseptorlardan foydalanadi.
Inson rekombinant interferon alfa-2b ning pastki turi alfa-2a dan tuzilishdagi ikkita aminokislota qoldig'i bilan farq qiladi. Qolganlari (va jami yuzdan ortiq) bir xil. Shuning uchun ular qo'llaniladigan kasalliklar, shuningdek, nojo'ya ta'sirlar bir xil, ammo tananing reaktsiyasi (antikorlarni ishlab chiqarish) boshqacha.
Leykotsitlarning tabiiy interferonlari ham tozalash darajasiga ko'ra tasniflanadi:
- Native, sayoz tozalash bilan ajralib turadi vaasl xom ashyoga iloji boricha yaqinroq. Ular immunobiologik ta'sir uchun eng katta salohiyatga ega.
- Konsentrlangan, yuqori darajada tozalangan. Ular ko'pincha bitta katta dozani qo'llash kerak bo'lgan hollarda qo'llaniladi. Ushbu preparatlar tarkibining bir xilligi 90% ga etadi.
- Birlashtirilgan. Ular yumshoq tozalash usullari bilan olinadi. Qo'shimcha sitokinlarning mavjudligi bu moddalarni standartlashtirishni qiyinlashtiradi. Shu bilan birga, ushbu omil tufayli ular yuqori immunomodulyatsion ta'sirga ega bo'lib, ularning ko'lamini kengaytirishga yordam beradi.
Rekombinant inson interferonida monospesifik oqsil mavjud. U pastki turlardan biriga tegishli. Rekombinant alfa interferon preparatlaridagi b1a turi glikozillangan shakl (organik oqsil molekulalariga shakar qoldiqlarining fermentativ bo'lmagan qo'shilishi) bilan tavsiflanadi va b1b glikolizatsiyalanmagan. Bunday interferonlarning tarkibi 98% bir hil.
Tabiiy va sun'iy sintez qilingan oqsillarning bu xususiyatlari ularni qo'llash sohasidagi farqni aniqlaydi. Rekombinant interferonlar asosiy antiviral va antitumor ta'sirga ega. Tabiiyki, u immunomodulyatsion xususiyatga ega, shuningdek, bakterial va yiringli-septik patologiyalarga nisbatan yuqori faollikka ega.
Rekombinant interferon preparatlari
Ushbu dorilar guruhining eng koʻp qoʻllaniladiganlari quyidagilardir:
- alpha 2a interferon: "Reaferon","Viferon", "Roferon", "Interal";
- alpha 2b interferon: "Intron-A", "Laifferon", "Peginterferon", "Infagel", Inrek;
- alpha 2c interferon: "Berofor";
- beta-interferon: "Interferon-beta-1a", "Fron", "Rebif", "Avonex", "Betaseron", "Betaferon";
- gamma-interferon: "Aktimmun", "Gammaferon", "Ingaron", "Imukin".
Kasalliklar
Rekombinant interferonlar quyidagi kasalliklarni davolashda faoldir:
- dermatologik patologiyalar: genital gerpes, siğil, kondiloma, papillomatoz, shingillalar;
- oftalmologik kasalliklar: gerpetik yoki adenovirus infektsiyasidan kelib chiqqan ko'z shox pardasining yallig'lanishi (kasallik davomiyligining qisqarishi, takroriy davrlarning ko'payishi);
- yuqori nafas yo'llarining o'tkir yuqumli kasalliklari: gripp, SARS (xavf ostida bo'lgan shaxslar uchun favqulodda profilaktika, shuningdek tibbiy maqsadlarda);
- gepatobiliar tizim patologiyalari: o'tkir va surunkali shakldagi virusli gepatit B, C (aniq klinik ta'sir, o'limni 60% gacha kamaytirish);
- OITS: immunitetni normallashtirish, bemorlarning yarmidan ko'pida kasallikning og'irligini kamaytirish; OITS bilan bog'liq Kaposi sarkomasi xavfini kamaytirish;
- boshqa patologiyalar: CMVI (sitomegalovirus infektsiyasi), bu immunitet tanqisligi holatlari fonida yuzaga keladi (interferonlar uning uchun ishlatiladi).oldini olish), shuningdek transplantatsiya operatsiyalaridan keyin; sklerozan panensefalit (miya yallig'lanishi).
Bu preparatlar virusga qarshi faollikning universal spektri bilan tavsiflanadi. Kemoterapevtik vositalardan farqli o'laroq, ular patogenlarning chidamli shakllarining paydo bo'lishiga olib kelmaydi, balki tug'ma, tabiiy immunitet omillariga ta'sir qiladi.
Kashfiyot tarixi
Interferonlar deyarli 50 yil oldin kashf etilgan. Birinchi dorilar donorlarning qonidan olingan. Buning uchun qon hujayralari viruslar bilan davolandi, shundan so'ng ular himoya xususiyatlariga ega bo'lgan oqsillarni ishlab chiqarishni boshladilar. Shu tarzda olingan interferon yuqori samaradorlikka ega edi, lekin uni keng miqyosda ishlab chiqarishga xom ashyo tanqisligi to'sqinlik qildi. Masalan, 1 nafar saraton kasalligini davolash uchun zarur bo'lgan dori miqdorini olish uchun 200 donordan qon olish kerak edi.
XX asrning 80-yillari o'rtalarida sintetik rekombinant interferonlarni olish uchun birinchi shartlar paydo bo'ldi. Bu yillarda gen injeneriyasining jadal rivojlanishi yangi texnologiyaning yaratilishiga - Pseudomonas putida bakteriya hujayralarining tez ko'payadigan koloniyalariga tegishli genni kiritishga olib keldi. Bu sanoat miqyosida inson rekombinant alfa 2b interferonini sintez qilish imkonini berdi. SSSRda yaratilgan birinchi dori Reaferon deb nomlangan.
Keyingi yillarda ushbu dori ustida hayvonlar ustida chuqur tadqiqotlar oʻtkazilditeratogen va toksik xususiyatlar mavzusi. Sinovlar uning homila uchun xavfsizligini va sun'iy sintez qilingan va tabiiy interferonning nojo'ya ta'siri o'rtasida farq yo'qligini tasdiqladi.
Keyinchalik E. coli bakteriyalari rekombinant interferon olish uchun ishlatila boshlandi, chunki ular bu moddani tezroq ishlab chiqaradi. Ularning asosida olingan birinchi dori "Reaferon-EC" deb nomlangan (bu mikroorganizmning lotincha nomining qisqartmasidan Escherichia coli). Bu bakteriyalar rekombinant interferonlarning eng zamonaviy ishlab chiqarishida ham qo'llaniladi.
Foydalanish printsipi
Interferonlar inson immunitet tizimini faollashtiradigan o'ziga xos biologik vositachilardir. Ular begona genetik ma'lumotlarni tanib olish va bostirishga hissa qo'shadilar. Viruslarning hujayra ichiga kiritilishi bilan bir necha daqiqadan so'ng patogenlar soni ko'p marta ortadi. Ular yanada tarqalib, sog'lom hujayralarga ta'sir qiladi va yana ko'payadi. Bu jarayon ayniqsa kasallikning dastlabki bosqichida tez sodir bo'ladi, chunki bu davrda inson tanasi kerakli miqdorda interferon ishlab chiqara olmaydi.
Bu oqsillar tufayli bir qator fermentlar, antikorlar va immunitetni himoya qiluvchi boshqa komponentlarning sintezi boshlanadi. Natijada hujayralar viruslarga qarshi immunitetga ega bo'ladi. Quyidagi mexanizmlar ham ajralib turadi, ularda interferonlar ishtirok etadi:
- makrofaglarni rag'batlantirish, ularning hayotiy bo'lmagan, ta'sirlangan hujayralarni singdirish uchun faollashishi;
- o'sishni inhibe qilish va anormal hujayralarni yo'q qilish(antitumor effekti);
- immunotsitlarga ta'siri (suyak iligida ishlab chiqarilgan limfotsitlar) - immunitet tizimining asosiy hujayralari: NK hujayralari, T-limfotsitlar, monositlar, makrofaglar va granulotsitlar; ularning o'ziga xos bo'lmagan sitotoksikligini rag'batlantirish;
- hujayralarning begona moddalarga chidamliligini oshiradigan oqsillar sintezini faollashtirish, bu oqsillarni qo'shni hujayralarga o'tkazish;
- yallig'lanishga qarshi omillarni ishlab chiqarishni rag'batlantiradigan reaktsiyalar kaskadini boshlash (yallig'lanishga qarshi ta'sir);
- o'z IFN sintezini faollashtirish, bu tiklanish vaqtini qisqartiradi.
Ayniqsa yorqin antiviral ta'sir rekombinant interferon alfa 2b, 2a va beta uchun xosdir. Ular virusli oqsillarni ishlab chiqarishni bloklaydi va patogenlarning ko'payishini oldini oladi. Ularga asoslangan dorilarning muhim afzalliklaridan biri bu minimal toksiklik va bolalik davrida retseptlash imkoniyatidir.
Sintez
Rekombinant interferonlarni olish bosqichlarda sodir bo'ladi:
- bakterial madaniyatda interferon ishlab chiqarish faollashgandan so'ng messenjer RNKning izolyatsiyasi;
- RNK asosida komplementar DNK sintezi;
- oldingi bosqichda olingan DNKni plazmid vektorlarga joylashtirish - bakteriya hujayralari ichida mustaqil nusxa ko'chirishga qodir va oqsillarni ishlab chiqarish uchun mas'ul bo'lgan ekstraxromosomali DNK molekulalari;
- rekombinant DNK olish;
- interferon hosil qiluvchi mikroorganizmlar klonlarining sintezi;
- bakteriyalarning ko'payishiozuqaviy muhitda kulturalar;
- bakteriya hujayralarini sentrifugalash orqali izolyatsiyalash;
- eritmadan interferon oqsillarini cho'ktirish;
- rekombinant interferonni yaqinlik xromatografiyasi yoki boshqa usullar bilan tozalash.
Klon madaniyatini koʻpaytirish sanoat sharoitida reaktorlarda, oldingi bosqichlari esa laboratoriyalarda amalga oshiriladi. Rekombinant IFNlar inson tanasidan tashqarida ishlab chiqariladi, inson interferon geni ularning genetik materialida joylashgan.
Bu oqsillar olinadigan bir nechta bakterial madaniyat mavjud. Quyida rekombinant alfa 2b interferon nimadan iborat:
- Escherichia coli (mahsulotning to'planishi hujayra ichida sodir bo'ladi);
- pichan bakteriyasi Bacillussubtilis (atrof-muhitga interferonlarni chiqaradi);
- Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa;
- xamirturushli zamburug'lar Saccharomycopsis fibuligera.
Oxirgi turdagi ishlab chiqaruvchilar boshqalarga nisbatan quyidagi afzalliklarga ega:
- arzon madaniyat vositalaridan foydalanish imkoniyati;
- ajratishda oson ajratish;
- yuqori jarayon unumdorligi (boshqalarga nisbatan 10 martadan ortiq);
- mexanizmi boʻyicha hayvonlar hujayralaridagiga oʻxshash uglevod guruhlarini qoʻshish jarayoni.
Shakllarni chiqarish
Rekombinant interferonlar 2b, 2a va beta quyidagi dozalash shakllarida mavjud:
- in'ektsion eritmalar;
- liyofilizatlar;
- uchun tomchilar va filmlarko'z;
- ogzaki yechimlar;
- rektal va vaginal yuborish uchun shamlar va mikroklysterlar;
- malhamlar;
- jel;
- tabletkalar;
- aerozollar;
- sferik pufakchalar (lipozomalar).
Rekombinant IFN alfa
Sintetik alfa-interferonlar tabiiy oqsillarga to'liq mos keladi. Ular inson organizmida immunitet reaktsiyasini boshlashda muhim rol o'ynaydi, muhim sitokinlar ishlab chiqarishni faollashtiradi, tug'ma va adaptiv immunitet o'rtasida vositachilik qiladi va immunologik "xotira" ni ta'minlaydi.
Quyidagi jadvalda ushbu turdagi ba'zi rekombinant interferon preparatlarining asosiy xarakteristikalari ko'rsatilgan:
| Ism | Tur | Masalash shakli | Ko'rsatkichlar |
| "Reaferon-ES" | Alpha 2a | Liyofilizat in'ektsiya va topikal foydalanish uchun eritma, ampulalar va flakonlar |
Kattalar:
1 yoshdan katta bolalar:
|
| "Viferon" | Alpha 2a | Rektal shamlar |
Kattalar va bolalar:
Yangi tug'ilgan chaqaloqlarda:
|
| "Roferon-A" | Alpha 2a | Shprits trubkasi |
Virusli patologiyalar:
Limfa tizimining buzilishi:
O'smalar:
|
| "Interal-P" | Alpha 2a | In'ektsiya uchun eritma uchun liyofilizat |
Kattalar:
Bolalar:
|
| "Intron-A" | Alpha 2b | Va ichiga va tomir ichiga yuborish uchun eritma |
Virusli va xavfli kasalliklar:
|
| "Layferon" | Alpha 2b | Mushak ichiga yuborish va koʻz ichiga yuborish uchun eritma | "Interal-P"ga o'xshash |
| "Infagel" | Alpha 2b | Tashqi foydalanish uchun naychalardagi gel | Gerpesni davolash, gripp va SARSning oldini olish |
| "Rialdiron" | Alpha 2b | IM va IV yuborish uchun liyofilizat | Intron-A uchun tavsiflangan kasalliklar, shuningdek, Shomil bilan yuqadigan ensefalit, mikoz fungoides va Sezari sindromi |
| "Berofor" | Alpha 2c | Kapillyar pipetkalardagi ko'z tomchilari | Virusli ko'z infektsiyalari |
Yangi dorilaravlodlar uzoq davom etadigan ta'sir bilan tavsiflangan pegilatlangan (yoki konjugatsiyalangan) alfa-IFNdir. Ular virusli gepatitni davolashda yuqori samaradorlikni ko'rsatadi. Bularga Pegasys (IFN-a-2a) va Pegintron (inson rekombinant interferon 2b) kiradi.
Rekombinant beta-IFN
Beta-interferonlar orasida hozirda 2 ta kichik tip ajratilgan - b1a (glikozillangan) va b1b (glikolizatsiyalanmagan). Antiviral va immunomodulyatsion ta'sirlardan tashqari, ular asab tizimiga ta'sir qiladi va ko'p sklerozni davolash uchun ishlatiladi. Preparatlar teri ostiga yoki mushak ichiga kiritiladi. Kasallikning kuchayishi chastotasining deyarli uchdan biriga qisqarishi klinik jihatdan isbotlangan, ammo samaradorlikni baholashning aniq mezonlari hali ham mavjud emas.
Bunday dorilarning ta'sir qilish mexanizmi quyidagi hodisalarga asoslanadi:
- Interferonlarning hujayra yuzasidagi o'ziga xos retseptorlari bilan bog'lanishi, shu bilan virusga qarshi, o'smaga qarshi, yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega oqsillarni ishlab chiqarishni faollashtiradi.
- Miyaning sklerotik lezyonlari va uning to'qimalarida atrofik o'zgarishlarning yangi o'choqlari sonining kamayishi (MRG ma'lumotlari bilan tasdiqlangan).
- Leykotsitlar bo'linishini inhibe qilish va ularning proteolitik fermentlar ishlab chiqarishni kamaytirish orqali yallig'lanish hududiga ko'chishi.
- Koʻp skleroz rivojlanishida muhim rol oʻynaydigan gamma-interferonning parchalanishi kuchaygan.
Rekombinant gamma-IFN
Rossiyada rekombinant gamma-interferon "Ingaron" preparatining bir qismi sifatida eng ko'p ishlab chiqariladi. U quyidagi kasalliklarni davolashda qo'llaniladi:
- gripp (shu jumladan cho'chqa grippi);
- otitis media (preparatning aerozol shakli);
- granulomatoz kasallik;
- osteopetroz (tug'ma oilaviy osteoskleroz);
- surunkali virusli gepatit B, C;
- OITS;
- o'pka sili;
- onkologik patologiyalar;
- urogenital infektsiyalar;
- genital gerpes va shingillalar;
- HPV;
- surunkali prostatit.
Inson rekombinant gamma-interferonining aerozol shakli grippning oldini olish uchun ham qo'llaniladi (burun va nazofarenklarni sug'orish). Ushbu modda jigar va o'pka to'qimalarida fibrotik o'zgarishlar rivojlanishi uchun mas'ul bo'lgan polipeptidlar ishlab chiqarishni bloklaydi.
Yon ta'sirlar
Alfa va gamma interferonlari bilan davolashda grippga o'xshash sindrom ko'pincha yon ta'sir sifatida qayd etiladi. Unga quyidagilar kiradi:
- tana haroratining oshishi;
- bosh va mushak og'rig'i;
- chill;
- zaiflik.
Bu alomatlar odatda davolanishning birinchi yoki ikkinchi haftasida paydo boʻladi. Dozani kamaytirish orqali ularni yo'q qilish mumkin.
Quyidagi nojoʻya taʼsirlar kamroq uchraydi:
- hazmsizlik;
- uyquning yomonlashishi;
- trombotsitopeniya;
- qondagi leykotsitlar darajasining pasayishiqon;
- qalqonsimon gormonlar bilan zaharlanish.
Beta-interferonlarni qabul qilishda quyidagi salbiy hodisalar ham yuzaga kelishi mumkin:
- gipertoniya;
- taxikardiya;
- aritmiya;
- yurak og'rig'i;
- yurak etishmovchiligi;
- aqlning pasayishi;
- ruhiy buzilishlar - depressiya, o'z joniga qasd qilish fikri, depersonalizatsiya, epileptik tutilishlar.
